線粒體解偶聯(lián)蛋白UCP2促進肝損傷引起的細胞凋亡
線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）是位于線粒體內(nèi)膜的一類保守的家族蛋白，它能夠通透線粒體質(zhì)子梯度并以熱量的形式散發(fā)。UCP2能夠引起線粒體質(zhì)子漏，其活性可能受某些特定的激活劑如活性氧（ROS）、自由脂肪酸的調(diào)節(jié)，活化的UCP2導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)和膜電位降低。線粒體膜電位降低一方面能減少線粒體ATP的產(chǎn)生，另一方面膜電位降低引起的緩和性解偶聯(lián)（mild uncoupling）則能夠抑制線粒體ROS的產(chǎn)生。因此，UCP2在調(diào)節(jié)線粒體功能和能量代謝方面發(fā)揮著極其重要的作用，它可能是治療代謝紊亂或氧化應(yīng)激性疾病的重要藥物靶點。然而，雖然近年來對UCP2的功能進行了大量的研究，目前對于其生理功能仍然存在許多爭論，而且越來越多的研究表明UCP2在不同組織中可能發(fā)揮不同的生理功能。

肝是機體重要的代謝器官，UCP2的在成年肝實質(zhì)細胞中UCP2幾乎不表達，而只在非實質(zhì)細胞中有表達。但是，在某些病理情況下如脂肪肝或肝損傷時，肝實質(zhì)細胞則能大量表達UCP2。因此，研究UCP2在肝損傷模型中的作用對于解讀肝病發(fā)生的機制有著非常重要的意義。

日前，動物研究所陳佺研究組的科研人員利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，成功的建立了肝特異表達UCP2的轉(zhuǎn)基因小鼠。對轉(zhuǎn)基因小鼠的分析表明，UCP2在肝線粒體上的表達能夠以GDP敏感的形式介導(dǎo)質(zhì)子漏和緩和性解偶聯(lián)；同時UCP2表達能夠引起線粒體膜電位顯著降低和ATP產(chǎn)生減少。研究發(fā)現(xiàn)，肝特異表達UCP2的轉(zhuǎn)基因小鼠對LPS/GalN誘導(dǎo)的肝損傷更為敏感，表現(xiàn)為肝組織形態(tài)顯著紊亂和肝細胞凋亡明顯增加，說明UCP2表達對急性肝損傷引起肝細胞的細胞凋亡有促進作用。進一步探討UCP2促進細胞凋亡的分子機制，發(fā)現(xiàn)UCP2表達引起細胞內(nèi)ATP水平改變激活了能量應(yīng)激蛋白AMPK；在LPS/GalN誘導(dǎo)的肝損傷中，UCP2轉(zhuǎn)基因小鼠中活化的AMPK進一步激活其下游的應(yīng)激活化蛋白JNK，過度活化的JNK進一步調(diào)節(jié)了細胞內(nèi)Bcl-2家族蛋白的表達和活化（如Bax），從而zui終導(dǎo)致肝細胞凋亡增多。